2024年12月12日，复旦大学生命科学学院/现代人类学教育部重点实验室Andrés Ruiz-Linares团队在Current Biology发表题为“PITX2 expression and Neanderthal introgression in HS3ST3A1 contribute to variation in tooth dimensions in modern humans”《PITX2的表达和尼安德特人对HS3ST3A1的引入导致了现代人牙齿尺寸的变化》的研究论文，通过基因组关联研究和多组学分析的方法，揭示了PITX2基因表达水平和尼安德特人基因流入HS3ST3A1基因对现代人类牙齿尺寸变异的重要贡献。
牙齿形态在进化过程中和现代人类群体中表现出显著的多样性，但其背后的遗传学机制尚不清楚。牙齿因其出色的保存性和丰富的形态变化，在进化研究中得到了广泛应用，对牙齿特征的分析有助于定义物种和进行系统发育分析。尽管人类牙齿形态在不同人群之间存在显著差异，但关于牙齿形态变异的遗传基础的研究相对较少。以往研究主要集中在一些候选基因上，而缺乏全面的基因组分析。此外，这些变异大多是非编码的，可能通过调控附近发育基因的表达来发挥作用。因此，深入理解牙齿形态变异的遗传学基础，对于揭示牙齿形态变化的进化和发育机制具有重要意义。
研究团队通过对882名哥伦比亚志愿者的牙齿石膏模型进行3D扫描，并通过自动分割程序分离和定位牙齿，测量了每颗牙齿的近远中直径（MDD）、颊舌径（BLD）和临床牙冠高度（H），共获得多达 84 项测量数据并对他们的全血样本进行基因分型。
此外，研究团队还对17个新发现的基因组区域进行了复制分析，使用智利样本进行验证，并评估了与小鼠磨牙大小相关的QTL。通过单核多组学分析（包括单核RNA测序和单核ATAC测序），识别与牙齿发育相关的细胞类型特异性基因表达特征，并预测增强子与基因的相互作用。
图1： GWAS结果摘要
研究发现，EDAR变异会增加所有牙齿的近远中直径，且从前牙到后牙的增强效应逐渐减弱。在17个新发现的基因组区域中，7个在独立人类队列中得到复制，4个在小鼠中影响磨牙大小。两个关联信号指向了两个候选基因：PITX2和HS3ST3A1。PITX2是牙齿发育的主要决定因素，而HS3ST3A1与HS3ST3B1（牙釉质结因子）是同源邻近基因。同时，PITX2和HS3ST3A1附近的SNP与牙齿发育过程中关键细胞类型的增强子活性重叠，表明这些SNP可能在牙齿发育过程中调控基因表达。此外，研究还发现，HS3ST3A1相关的SNP位于从尼安德特人流入的DNA片段中，表明该基因可能在人类牙齿大小进化中发挥了作用。
特别值得注意的是，研究发现 HS3ST3A1 相关的 SNP 位于从尼安德特人流入的 DNA 片段中，表明该基因可能在人类牙齿大小进化中发挥了作用。
图2：尼安德特人在17p12区域和上颌中切牙（UI1）BLD 中的基因流入
研究通过多组学分析方法，系统地探讨了现代人类牙齿尺寸变异的遗传基础，揭示了 PITX2 和 HS3ST3A1 基因在牙齿发育中的关键作用，不仅深入了我们对牙齿形态遗传机制的理解，还为未来口腔医学中的牙齿形态异常治疗提供了潜在的靶点。此外，研究还强调了尼安德特人基因流入对现代人类遗传特征的影响，为人类进化研究提供了新的视角。
该项目得到了多个国家和地区的科研基金支持，包括中国国家自然科学基金、上海科技委员会、中国科技部、上海市科学技术重大项目、英国利弗休姆信托基金等。
论文链接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(24)01568-9